Valproehape on looduslikult mitte esinev karboksüülhape. Esmakordselt sünteesiti see 1881. aastal ja seda kasutatakse epilepsiavastase ravimina. Seda ei tohi kasutada rasedatel ja imetavatel naistel.
Mis on valproehape?
Valproehape on looduses mitte esinev karboksüülhape. Karboksüülhapped on orgaanilised ühendid, millel on üks või mitu karboksürühma (-COOH). Valproehapet ja selle sooli (niinimetatud valproaate) kasutatakse meditsiiniliselt epilepsiavastaste ravimitena (krambivastased ained). Valproehappe keemiline valem on C8H16O2, selle molaarmass on 144,21 g · mol-1.
Valproehape sünteesiti esmakordselt 1881. aastal. Alguses kasutati seda vees lahustumatute ainete lahustina. Valproehappe süntees toimub lähteainete etüültsüanoatsetaadi ja kahe ekvivalendi 1-bromopropaani kaudu. Naatriumetoksiidi lisamisel reageerivad need ained karbonüülühendi enoolvormi aniooni kaudu α, α-dipropüültsüanoaäädikhappe estriks. Estri lõhustamine ja dekarboksüleerimine toimub seejärel aluselises keskkonnas.
Nendes protsessides saadakse dipropüülatsetonitriil, mida saab veega reageerimisel (hüdrolüüs) muuta valproehappeks. Malooniestri süntees on alternatiiv ülalpool kirjeldatud valproehappe sünteesile.
Farmakoloogiline toime
Epilepsia raviks kasutatakse peamiselt valproaate, valproehappe sooli, mis muundatakse maos valproehappeks. Taotlus võib toimuda suu kaudu või intravenoosselt.
Valproehape imendub väga kiiresti ja plasmavalkudega seostub ka üle 90%. Valproehape metaboliseeritakse maksas; vähem kui 3% toimeainest eritub muutumatul kujul uriiniga. Valproehappe poolväärtusaeg plasmas on 14 tundi. Siiski tuleb märkida, et see võib väheneda koos teiste epileptikumidega.
Valproehappe toime on tingitud võimest sulgeda kesknärvisüsteemi ioonkanaleid. Ioonikanalite sulgemisel ei saa ioonid enam rakkudesse sattuda ega saa seal mingeid aktsioonipotentsiaali käivitada. See valproehappe mõju mõjutab nii naatriumi kui ka kaltsiumi ioonkanaleid. Need kaks ioonkanalit põhjustavad aktsioonipotentsiaali suurenenud esinemise epilepsias.
Valproehape tugevdab ka neurotransmitteri GABA toimet, pärssides GABA lagunemist ja samal ajal stimuleerides GABA sünteesi. Neurotransmitter GABA põhjustab suurenenud kloriidioonide sissevoolu rakku, mis viib raku vähendatud erutuvuseni.
Lisaks sekkub valproehape epileetilisse süsteemi atsetüülimise kaudu, mis võib muuta rakke ja üksikute geenide aktiivsust. Valproehape pärsib ensüümi histooni deatsetülaasi ja vabastab seega DNA pakendi tiheduse. Valproehape moduleerib geenide aktiivsust histoonide atsetüülimisastme kaudu. See mehhanism põhjustab väärarenguid embrüotes, mistõttu ei tohi valproehapet rasedatel kasutada.
Lisaks muudab valproehape selle võimalikuks toimeaineks ka vähiravis, kuna geeniekspressiooni reguleerimine on kasvaja tekke oluline aspekt. Geenitegevuse moduleerimise kaudu on valproehape võimeline geenide blokeeringute eemaldamise kaudu võimaldama normaalset geenitegevust või kutsuda esile rakusurma. Seda valproehappe mõju uuritakse praegu veelgi.
Meditsiiniline rakendus ja kasutamine
Valproehapet kasutatakse epilepsiavastase ravimina. See on näidustatud epilepsia generaliseerunud vormide, grand mal epilepsia ja noorukite müokloonilise epilepsia ärkamise, bipolaarse häire, skisofreenia tüüpi psühhooside, sõltuvuste, teraapiakindla depressiooni, migreeni profülaktika ja klastripeavalude profülaktika jaoks. . Valproehapet ei ole heaks kiidetud kahes viimases kasutusvaldkonnas, ehkki see on tõhus.
Valproehapet tohib väikestel lastel kasutada ainult juhul, kui muid epilepsiavastaseid ravimeid ei saa kasutada. Bipolaarse häire pikaajalise faasi profülaktika kasulikkuse kohta pole piisavalt tõendeid, mistõttu selle näidustuse kohta pole nõusolekut.
Riskid ja kõrvaltoimed
Valproehapet ei tohi rasedatel kasutada, kuna see põhjustab embrüo deformatsioone. Samuti on tõendeid selle kohta, et valproehappe kasutamine raseduse ajal põhjustab lastel kognitiivseid häireid. Siin on eriti levinud verbaalsete oskuste ja mälu probleemid. Lisaks kogevad lapsed sageli häireid alates autismispektrist kuni tegeliku autismini. Samuti ei tohiks valproehapet rinnaga toitmise ajal kasutada.
Valproehappega ravi ajal võivad ilmneda mitmesugused kõrvaltoimed. Nende hulka kuuluvad sageli sügelus ja lööbed, peavalu, pearinglus, püsivad liikumis- ja nägemishäired, isutus või isu suurenemine, kehakaalu langus või suurenemine, unisus, värinad (treemor), nüstagm (organi kontrollimatu, rütmiline liikumine; tavaliselt silmad), ajutised Juuste väljalangemine, raske ja mõnikord surmaga lõppev maksakahjustus, kuulmislangus, paresteesia ja tundlikkuse häired, Parkinsoni sarnased liikumishäired, samuti verepildi muutused ja verehüübimishäired.
Ammooniumi kontsentratsioon veres on sageli suurenenud. Mõnikord esinevad käitumishäired, verejooks, seedetrakti kaebused, pleura efusioon, seedehäired, suurenenud süljeeritus, suurenenud vere insuliini kontsentratsioon, tursed, luulud, menstruaaltsükli häired, ajutised ajukahjustused, kooma, veresoonte põletik ja nahalööbed.
Tinnitus, müelodüsplastiline sündroom, kilpnäärme alatalitus, krooniline entsefalopaatia koos ajutalitluse häiretega, rasked nahareaktsioonid, erütematoosluupus, luuüdi funktsiooni kahjustus, neerufunktsiooni häired (Fanconi sündroom), hüperasus (metaboolne atsidoos) ja niisutamine esinevad harva , Punase vere pigmendi (porfüüria) ainevahetushäired, meeste viljatus, testosterooni sisalduse suurenemine veres (naistel) ning munasarjade tsüstilised muutused ja suu limaskesta põletik.
Samuti on võimalik palavik, näo, suu ja kaela tursed, lümfotsütoos, biotiini puudus lastel, hallutsinatsioonid, igemete tursed ja kehatemperatuuri langus.
