Prohormoon konvertaas katalüüsib proteohormoonide ja neuropeptiidide mittevajalike komponentide eraldamist. Tavaliselt jõustub see kohe pärast vastavate valkude transleerimist. Prohormoon konvertaasiga seotud haigusi on leitud väga harva.
Mis on prohormoonmuundur?
Prohormoon konvertaas on seriinproteaas, mis muundab äsja moodustunud valgud nende algsest vormist, jagades teatud valgukomponendid nende efektiivseks vormiks.
Prohormoon konvertaasi mainimisel peetakse tavaliselt silmas proteiin konvertaasi 1 (PC1). See muundab paljud proteohormoonid ja neuropeptiidid nende proformist efektiivseks vormiks nn translatsioonijärgse modifikatsiooni osana. Selle näiteks on proinsuliini katalüütiline reaktsioon insuliinis.
Lisaks proinsuliinile osaleb proproteiini konvertaas 1 ka proopiomelanokortiini, proreniini, prodünorfiini, proenkefaliini, oksütotsiini neurofüsiini ja prosomatostatiini modifitseerimisel. Vahetult pärast translatsiooni (valgu biosüntees) muudetakse need valgud valgukomponentide eraldamise teel tegelikuks efektiivseks valguks. Selle käigus lagundatakse peptiidsidemed.
Kuna prohormoon konvertaas on seriinproteaas, on selle ensüümi katalüütiline keskpunkt niinimetatud katalüütiline triaad.Katalüütiline triaad koosneb kolmest aminohappest asparagiinhappest, histidiinist ja seriinist. Nende aminohappejäägid on üksteisega seotud vesiniksidemete kaudu. See kombinatsioon võimaldab neil peptiidsidemeid katalüütiliselt lõhkuda. Katalüüs toimub kovalentsete vaheühendite kaudu ja seetõttu nimetatakse seda kovalentseks katalüüsiks.
Proproteiini konvertaas 1 (PC1) koosneb 643 aminohappest. Kaltsiumioon toimib kofaktorina. Muud prohormooni konvertaasid on lisaks PC1 ka PC2 ja PC3.
Funktsioon ja ülesanne
Prohormoonmurtaasi funktsiooni tuleks kõigepealt illustreerida insuliini näitel. Insuliini sünteesi translatsiooni käigus toodetakse preproinsuliini, mis koosneb signaaljärjestusest, B-ahelast, C-peptiidist ja A-ahelast. Kogu molekul koosneb 110 aminohappest. Pärast transportimist endoplasmaatilisse retikulumisse eraldatakse signaaljärjestus proinsuliini moodustumisega, moodustades A- ja B-ahela vahele disulfiidsilla. Proinsuliin sisaldab nüüd 84 aminohapet. Seejärel lõhestatakse C-ahel spetsiaalsete peptidaaside (prohormoon konvertaas) abil. Järelejäänud ahelad on ühendatud ainult disulfiidsildadega. A-ahel sisaldab 21 aminohapet ja B-ahel 30 aminohapet. Nüüd on moodustunud insuliin, mis on heksameeri kujul stabiliseeritud tsingiiooniga.
Proopiomelanokortiin on veel üks võimalik prohormooni konvertaasi substraat. Proopiomelanokortiin eritub adenohüpofüüsi, hüpotalamuse, platsenta või epiteeli korral ning on mõne olulise peptiidhormooni eelkäija. Prohormoon konvertaas võib selle jagada 10 erinevaks hormooniks. Nende hulka kuuluvad adrenokortikotropiin (ACTH), melanotsüüte stimuleerivad hormoonid, kortikotropiini sarnased vahepeptiidid (CLIP), gammalipotropiin või beetaendorfiin.
Moodustunud hormoonid sünteesitakse translatsioonijärgselt prohormoonist. Enkefaliini ja dünorfiini opioidsed peptiidid moodustuvad ka proenkefaliinist ja prodyphominist saadud konvertaaside kaudu. Need toimivad looduslike valuvaigistitena.
Veel üks toimeaine on hormoonitaoline reniin, mida proreniinist toodetakse konvertaaside abil. Renin soodustab vasopressiini moodustumist mitmesuguste reaktsioonide kaudu. Vasopressiin on antidiureetiline hormoon. Hormooni oksütotsiini toodetakse omakorda alati oksütotsiini neurofüsiinina. Seda hoitakse hüpofüüsi tagumises lohus ja vajadusel jaotatakse prohormoon konvertaasiga katalüüsi teel oksütotsiiniks ja neurofüsiiniks.
Erinevate proteohormoonide ja neuropeptiidide pro-vormide moodustumise põhjused on mitmekesised. Enamasti seetõttu, et need on odavad ladustamis- ja transpordivormid. Neid tuleb aga tõhususe tagamiseks muuta. Prohormoonid kuuluvad tavaliselt prekursorvalkude rühma, mis sisaldavad ka proensüüme ja prekursorstruktuuri valke. Kõik prekursorvalgud sisaldavad täiendavaid järjestusi, mis mõjutavad valgu aktiivsust nii, et see muutub inaktiivseks. See toimub nende järjestuste mõjul kolmanda astme struktuuri kujunemisele. Täiendavate järjestuste eraldamisel toimub molekulis konformatsiooni järsk muutus. Kogu molekul aktiveeritakse uuesti.
Ravimid leiate siit
➔ Lihasnõrkuse ravimidHaigused ja tervisehäired
Prohormoon konvertaasiga seotud haigused on väga haruldased. Need esinevad tavaliselt geneetiliste defektide korral. Ei ole teada, miks häired on nii haruldased. Enamik geenimutatsioone võib sel juhul olla nii rasked, et neid ei saa eluga ühitada.
Siiski on teada mõni üksik juhtum, kus PCSK1 geenis on leitud mutatsioon. Haigused on seotud raskete ainevahetushäiretega. Prohormoon konvertaas I puudust on kirjeldatud ainult kahel patsiendil. See on 43-aastane naine ja väike tüdruk. Mõlemal patsiendil tekkis lapseeas äärmine rasvumine. Samuti täheldati mõnede proteohormoonide rasket hüpoglükeemiat ja prohormooni taseme tõusu. Samal ajal olid mõlemal patsiendil soolestikus imendumishäired, millega kaasnes tugev kõhulahtisus. Samuti kannatas naine menstruatsioonita hüpogonadotroopse hüpogonadismi all.
Erinevad sümptomid on põhjustatud suutmatusest toota tõhusaid hormoone proteohormoonide provormidest. Kui insuliini on vähe, suureneb proinsuliin märkimisväärselt. Seda on keeruline muuta. Kuid proinsuliin alandab juba suhkru taset veres. Kuna kontsentratsioon on nii kõrge, põhjustab see hüpoglükeemiat. Seejärel suurenevad ka muud prohormoonid, näiteks proglukagoon või proopiomelanokortiin. Püsivad seedehäired on tingitud madalast somastatiini tasemest, kuna prosomastatiin ei muutu enam somastatiiniks. Seega ei saa pepsiini, gastriini ja kõhunäärme ensüüme enam pärssida.
